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La variabilité de la structure secondaire de l'ARN : une deuxième couche d'information génétique



 Un article d'une grande actualité et qui a le mérite de faire de précieux rappels de génétique. Destiné naturellement à mes étudiants de master pour meubler judicieusement leurs longues et parfois imméritées vacances, il fera le bonheur de celles et ceux qui voudraient se remettre à jour.

Génétique

La variabilité de la structure secondaire de l'ARN : une deuxième couche d'information génétique



Vous avez tous déjà entendu parler de l'ADN, ces molécules d'acide désoxyribonucléique qui codent l'information génétique contenue dans nos cellules. Les régions dites codantes de l'ADN sont d'abord transcrites en acide ribonucléique (ou ARN) avant d'enclencher la synthèse des protéines. Cette synthèse dépendra d'ailleurs non seulement de la séquence de l'ARN, mais aussi de sa structure. A tel point que celle-ci est considérée comme une deuxième couche d'information pour la synthèse protéique, venant s'ajouter au code génétique présent dans l'ADN. Toutefois, à ce jour, le rapport entre séquence et structure de l'ARN demeure méconnu. Les travaux menés par le laboratoire du professeur Eran Segal de l'Institut Weizmann des sciences, en collaboration avec l'équipe du professeur Howard Chang de l'Université de Stanford (Etats-Unis), s'attaquent à cette lacune. Leur dernière étude, probablement la plus complète réalisée sur la structure de l'ARN humain, a été publiée dans la très prestigieuse revue scientifique Nature.

La structure secondaire de l'ARN

Tout comme l'ADN, l'ARN présente un alphabet à quatre lettres. Mais, si pour l'ADN cet alphabet est constitué par les bases A (adénine), C (cytosine), G (guanine) et T (thymine), cette dernière a été remplacée par l'uracile (U) dans l'alphabet de l'ARN. Ces quatre bases sont complémentaires deux à deux. En effet, la guanine et la cytosine ainsi que l'uracile et l'adénine peuvent s'apparier (se lier entre elles). C'est cette capacité d'appariement qui est à l'origine de la formation de structures secondaires au sein de l'ARN. Par exemple, des séquences répétées inversées peuvent s'apparier pour former localement une structure en double hélice. La région se trouvant entre ces deux séquences formera alors une boucle. L'ensemble "double hélice + boucle" est communément qualifié de structure en "épingle à cheveux" et est l'un des composants essentiels de la structure secondaire (structure résultant d'appariements internes) de l'ARN. Notons qu'il existe également une structure tertiaire de l'ARN, imposée par des interactions longue distance, notamment entre boucles.

 





Exemple d'une structure secondaire d'ARN
Crédits : Fdardel

 





Contrairement à nos accessoires de coiffure, la structure secondaire de l'ARN avec ses belles épingles à cheveux n'a pas qu'un intérêt esthétique. En effet, cette structure secondaire influe sur la protéine qui va être traduite à partir de l'ARN. Par exemple, pour les cellules eucaryotes (chez qui l'ADN se trouve à l'intérieur d'un noyau cellulaire), des bouts d'ARN, appelés exons, sont coupés avant la synthèse protéique : on parle d'épissage. Et la structure secondaire de l'ARN n'est pas sans influence sur ce phénomène. De même, les zones de début et de fin de traduction de l'ARN en protéine ne sont pas seulement déterminés par la présence de codons (ensemble de trois bases) spécifiques sur la molécule d'ARN, mais également par la structure secondaire de ce dernier.

Au vu de cet important rôle de la structure secondaire de l'ARN dans la synthèse protéique, il apparaît essentiel de comprendre précisément comment elle se constitue. C'est pourquoi de nombreux algorithmes et outils informatiques ont été développés, permettant notamment de proposer une structure secondaire pour une molécule d'ARN à partir de sa séquence. Bien que les résultats obtenus soient prometteurs, de nombreux points restent à élucider. Parmi eux, l'effet du polymorphisme nucléotidique (variation au niveau d'un seul nucléotide/base de la molécule d'ADN/ARN) sur la structure secondaire. Ce polymorphisme nucléotidique peut-il présenter une influence notable sur la structure secondaire de l'ARN ? Si oui, est-il possible de prédire si un polymorphisme nucléotidique portera ou non à conséquence ? C'est à ces problèmes que se sont attelées les équipes des professeurs Eran Segal et Howard Chang.

Etude extensive de la structure secondaire de l'ARN chez trois individus

Pour répondre à ces interrogations, les chercheurs ont déterminé toutes les structures secondaires d'ARN existantes dans un type de cellules donné chez trois individus. Pour cela, ils ont utilisé une technique récente, développée et brevetée par le laboratoire du professeur Eran Segal en 2010. Cette méthode a été utilisée sur plus de 160 millions de fragments d'ARN pour chaque individu. Un travail faramineux !

Les trois individus de l'étude n'ont pas été choisis au hasard mais il s'agissait d'un trio familial (père, mère et leur enfant). Une telle configuration est idéale pour l'étude du polymorphisme nucléotidique. En effet, le polymorphisme nucléotidique ne se produit pas n'importe où dans la séquence mais plus particulièrement au niveau de certains nucléotides présentant une très grande variabilité dans la population. Avec un si fort taux de variabilité, il est probable que l'enfant hérite de deux versions différentes de la séquence, chacune se retrouvant chez l'un de ses parents.

Un lien fort entre séquence et structure

Cette extensive étude de la structure secondaire de l'ARN a confirmé la forte dépendance de cette dernière avec la séquence, la majorité de l'information structurale étant codée par la séquence de l'ARN. Une bonne nouvelle pour tous les bioinformaticiens essayant de proposer une structure à partir de la séquence de l'ARN ! Ces travaux ont également montré qu'approximativement 15% de tous les polymorphismes nucléotidiques observés altéraient la structure secondaire de l'ARN. Ces polymorphismes nucléotiques ayant des conséquences structurales portent le doux nom de RiboSNitches. Outre l'estimation de la prévalence de ces RiboSNitches, cette étude a également permis de mettre en évidence un ensemble de règles simples permettant de déterminer, en fonction de sa localisation sur la séquence, si un polymorphisme nucléotidique rentrera ou non dans la catégorie des RiboSNitches.

Cette étude présente donc un impact scientifique majeur. Elle a permis de mieux comprendre l'influence du polymorphisme nucléotidique sur la structure secondaire de l'ARN en mettant en évidence et en prédisant la présence de RiboSNitches. Pour les chercheurs, ces RiboSNitches pourraient éventuellement être impliqués dans différentes pathologies telles que la sclérose en plaques, l'asthme ou encore la maladie de Parkinson.
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source : http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/76321.htm
 
Pour en savoir plus, contacts :                                
- Le laboratoire du professeur Eran Segal : http://www.wisdom.weizmann.ac.il/~/eran/
- Le laboratoire du professeur Howard Chang : http://changlab.stanford.edu/
- L'ARN : http://fr.wikipedia.org/wiki/Acide_ribonucl%C3%A9ique
- Le polymorphisme nucléotidique : http://fr.wikipedia.org/wiki/Polymorphisme_nucl%C3%A9otidique         Code brève ADIT : 76321                                      
                                                              Sources :                                                                    - Wan Y., Qu K., Cliff Zhang Q., Flynn R.A., Manor O., Ouyang Z., Zhang J., Spitale R.C., Snyder M.P., Segal E., Chang H.Y. (2014), Landscape and variation of RNA secondary structure across the human transcriptome. Nature Letters, 505, 706-709. http://www.nature.com/nature/journal/v505/n7485/pdf/nature12946.pdf
- "This Bump Means "Start"", Weizmann Wonder Wander, 15 mai 2014 -
http://redirectix.bulletins-electroniques.com/9e1TL                                                                                                        
Rédacteurs : Coralie Ebert, Volontaire internationale chercheuse à l'Institut Weizmann              

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